Налтрексон представляет собой опиоидный антагонист с наибольшим сродством к опиоидным μ-рецепторам. Помимо антагонизма опиоидных рецепторов, препарат не обладает или обладает в очень незначительной степени внутренней активностью. Применение препарата по неизвестным причинам может вызывать сужение зрачка. Применение Вивитрола не сопровождается развитием толерантности или психической и физиологической зависимости. У пациентов с физической опиоидной зависимостью введение препарата вызывает симптомы отмены.

Налтрексон блокирует действие опиоидов, конкурентно связываясь с опиоидными рецепторами головного мозга. Нейробиологические механизмы, ответственные за снижение потребления алкоголя, наблюдаемые у лечащихся налтрексоном пациентов с алкогольной зависимостью, ясны не в полной мере, но предполагается, что механизм действия затрагивает эндогенную опиоидную систему.

Блокада может быть преодолена повышением доз опиоидов, что проявляется такими симптомами, как повышение секреции гистамина.

Вивитрол не является средством аверсивной терапии и не вызывает дисульфирам-подобную реакцию при приеме опиатов или алкоголя.

Всасывание

Вивитрол представляет собой препарат пролонгированного действия, предназначенный для в/м инъекций каждые 4 недели или 1 раз в месяц.

После в/м введения изменение концентрации налтрексона в плазме крови характеризуется начальным пиком с максимумом примерно через 2 ч после введения и вторым пиком через 2-3 дня. Начиная приблизительно с 14-го дня после введения препарата, его концентрация в плазме постепенно снижается, но измеримая концентрация сохраняется более 1 месяца.

C_max и AUC налтрексона и его основного метаболита - 6-бета-налтрексола - в плазме крови пропорциональны введенной дозе Вивитрола. Общая экспозиция налтрексона после однократного введения 380 мг Вивитрола в 3-4 раза выше по сравнению с его приемом внутрь в количестве 50 мг в течение 28 дней. После первой инъекции C_ss достигается к концу междозового интервала. После повторного введения Вивитрола наблюдается минимальная кумуляция (меньше 15%) налтрексона или 6-бета налтрексола.

Распределение

Налтрексон слабо связывается с белками плазмы крови in vitro (21%).

Метаболизм

Налтрексон подвергается активному метаболизму в организме. Основной метаболит - 6-бета-налтрексол - образуется цитозольным ферментом дигидродиолдегидрогеназой. Ферменты системы цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме препарата. Другими метаболитами являются 2-гидрокси-3-метокси-6-бета-налтрексол и 2-гидрокси-3-метокси-налтрексон. Налтрексон и его метаболиты образуют конъюгаты с глюкуронидом.

При в/м введении Вивитрола по сравнению с пероральным образуется значительно меньше 6-бета-налтрексола, что вызвано сниженным пресистемным метаболизмом в печени.

Выведение

Налтрексон и его метаболиты выводятся в основном с мочой, причем в неизменном виде выводится минимальное количество препарата.

Т_1/2 налтрексона составляет 5-10 дней и зависит от степени деградации полимера. Т_1/2 6-бета-налтрексола составляет 5-10 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика Вивитрола не изменяется у пациентов с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени (классы А и В по Чайлд-Пью). Таким больным коррекции дозы не требуется. У больных с тяжелым нарушением функции печени фармакокинетика Вивитрола не изучалась.

Результаты фармакокинетических анализов указывают, что легкая почечная недостаточность (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) почти не влияет на фармакокинетику Вивитрола и необходимость в коррекции дозы препарата отсутствует. У больных с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетика Вивитрола не изучалась.

Исследование, проведенное с участием здоровых пациентов обоего пола (18 женщин и 18 мужчин), показало, что пол пациентов не влияет на фармакокинетику Вивитрола.

Фармакокинетика Вивитрола не изучалась у пожилых пациентов, детей и представителей разных рас.

Вивитрол должны вводить квалифицированные медицинские работники только с использованием имеющихся в упаковке компонентов. Нельзя заменять компоненты упаковки.

Рекомендованная доза Вивитрола составляет 380 мг в/м 1 раз в 4 недели или 1 раз в мес. Препарат следует вводить в ягодичную мышцу, чередуя ягодицы.

Вивитрол нельзя вводить в/в. Если больной пропустит введение очередной дозы, следующая инъекция должна быть сделана как можно быстрее. Перед применением Вивитрола не требуется перорального приема налтрексона.

Возобновление лечения после перерыва

Данные о возобновлении лечения после перерыва отсутствуют.

Перевод больных с алкогольной зависимостью с перорального налтрексона на Вивитрол

Нет систематических данных о переводе больных с перорального налтрексона на Вивитрол.

Правила по приготовлению суспензии

Для приготовления суспензии следует использовать только поставляемый в комплекте растворитель. Вводить препарат следует только находящейся в комплекте иглой. Все компоненты упаковки - флакон с порошком, флакон с растворителем, игла для приготовления суспензии и игла для инъекций с защитным колпачком - необходимы для введения препарата. В комплекте также находится запасная игла для инъекции с защитным колпачком. Не заменяйте находящиеся в комплекте компоненты. Чтобы обеспечить точное дозирование необходимо четко следовать указаниям по приготовлению и введению препарата. Соблюдайте правила асептики.

В набор входят: 1 флакон с порошком; 1 флакон с растворителем; 1 одноразовый шприц; 1 короткая игла для приготовления суспензии; 2 иглы для инъекции с защитным колпачком; инструкция по медицинскому применению препарата.

1. Перед использованием достаньте упаковку с препаратом из холодильника и дайте ей нагреться до комнатной температуры (примерно 45 мин).

2. Для облегчения перемешивания постучите донышком флакона с порошком по твердой поверхности, чтобы разрыхлить порошок.

3. Снимите алюминиевые крышки с обоих флаконов. Не используйте препарат, если крышка флаконов повреждена или отсутствует.

4. Протрите горлышки флаконов спиртовой салфеткой.

5. Наденьте короткую иглу для приготовления суспензии на шприц и отберите 3.4 мл растворителя из флакона с растворителем. Во флаконе останется некоторое количество растворителя.

6. Введите 3.4 мл растворителя во флакон с пороком.

7. Перемешайте растворитель и порошок, интенсивно встряхивая флакон в течение примерно 1 мин. Перед тем как продолжить убедитесь, что суспензия однородна. Правильно перемешанная суспензия должна быть молочно-белого цвета, без комков и свободно стекать по стенкам флакона.

8. Сразу же после приготовления отберите в шприц 4.2 мл суспензии, используя иглу для приготовления суспензии.

9. Снимите эту иглу и наденьте на шприц иглу для инъекции.

10. Перед инъекцией постучите по шприцу для высвобождения пузырьков воздуха, затем осторожно надавите на поршень пока в шприце не останется 4 мл суспензии. Суспензия готова для немедленного введения.

11. Перед инъекцией следует провести пробу на аспирацию крови. Постепенно введите препарат плавным движением глубоко в ягодичную мышцу. Суспензию вводят попеременно в разные ягодицы.

12. Если кровь аспирируется или игла засорена, не вводите препарат. Замените иглу на запасную и введите препарат в соседнее место той же ягодичной мышцы, вновь проведя пробу на аспирацию крови перед инъекцией. Вивитрол нельзя вводить в/в.

13. После введения препарата закройте иглу защитным колпачком, прижав его одной рукой к твердой поверхности и держа в направлении от себя. Использование предохраняющего колпачка предупреждает разбрызгивание жидкости, которая может оставаться на игле после инъекции.

14. Выбросьте использованные и неиспользованные компоненты упаковки.

Данные о передозировке очень ограничены. Однократные дозы 784 мг вводили 5 здоровым добровольцам. У них не было отмечено никаких серьезных побочных явлений. Наиболее распространенными побочными явлениями были реакции в месте инъекции, тошнота, боль в животе, сонливость и головокружение. Значительного повышения количества печеночных ферментов не отмечалось.

В случае передозировки следует проводить соответствующее поддерживающее лечение.

Взаимодействие Вивитрола с другими препаратами не изучено.

Налтрексон является антагонистом опиоидсодержащих лекарственных средств (например, препаратов от кашля, простуды, антидиарейных препаратов и опиоидных анальгетиков).

Поскольку налтрексон не является субстратом ферментов системы цитохрома, индукторы или ингибиторы этих ферментов вряд ли повлияют на клиренс Вивитрола.

Исследований для оценки клинической значимости влияния других препаратов на метаболизм Вивитрола проведено не было, поэтому следует соблюдать осторожность и оценивать возможный риск и потенциальную пользу при назначении Вивитрола совместно с другими препаратами.

Показатели безопасности применения Вивитрола совместно с антидепрессантами и без них одинаковы.

Препарат по степени токсичности относится к категории С. Воздействие Вивитрола на беременных женщин не изучено. Назначать Вивитрол при беременности следует только в том случае, если потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для плода.

При пероральном приеме налтрексона было отмечено выделение налтрексона и 6-бета-налтрексола с грудным молоком. Из-за потенциальной канцерогенности и вероятности возникновения у грудных детей серьезных побочных явлений, следует принять решение о прекращении терапии Вивитролом во время кормления грудью или прекращении лактации во время лечения препаратом, в зависимости от степени важности терапии для матери.

В клинических исследованиях длительностью до 6 мес 9% пациентов, которых лечили Вивитролом, прекратили лечение из-за возникновения побочных эффектов, в группе пациентов, которым вводили плацебо, лечение из-за побочных явлений прекратили 7% пациентов. Наиболее частыми причинами отказа от лечения Вивитролом были реакции в месте введения (3%), тошнота (2%), беременность (1%), головная боль (1%) и неблагоприятные явления суицидального характера (0.3%). В группе больных, получающих инъекции плацебо, лечение прекратил только 1% пациентов по причине возникновения реакций в месте введения.

Ниже перечислены побочные явления, встречающиеся в ходе клинических исследований в более 5% случаев (частые), степень выраженности этих побочных явлений характеризовалась как легкая и умеренная.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, частая дефекация, желудочно-кишечное расстройство, жидкий стул, боль в животе, дискомфорт в желудке, сухость во рту, анорексия, снижение аппетита, нарушение аппетита.

Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей, ларингит, синусит, фарингит (в т.ч. стрептококковый), назофарингит.

Со стороны костно-мышечной системы: артрит, боль в суставах, скованность в суставах, боль в спине, боль в конечностях, спазм мышц, подергивание мышц, скованность в мышцах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, папулезные высыпания, потница.

Со стороны нервной системы: головная боль, мигрень, головокружение, обморок, сонливость, седативное состояние.

Общие расстройства и реакции в месте введения: боль, болезненность, уплотнение, припухлость, зуд, кровоизлияния, астения, тревога, летаргия, вялость.

Побочные явления, выявленные в ходе предрегистрационных исследований препарата

Со стороны пищеварительной системы: извращение вкуса, увеличение аппетита, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, запор, метеоризм, геморрой, колит, желудочно-кишечное кровотечение, паралитическая непроходимость кишечника, периректальный абсцесс, гастроэнтерит, абсцесс зуба.

Общие расстройства и реакции в месте введения: повышение температуры, летаргия, дрожь, боль в груди, стесненность в груди, зубная боль, потеря веса.

Психические расстройства: раздражительность, нарушение сна, синдром отмены алкоголя, ажитация, эйфория, делирий.

Со стороны ЦНС: нарушение внимания, мигрень, снижение умственной деятельности, судороги, ишемический, инсульт, аневризмы мозговых артерий.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в конечностях, спазм мышц, скованность в суставах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: усиленное потоотделение, в т.ч. ночью, зуд, целлюлит.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, диспноэ, заложенность носа, хроническая обструктивная болезнь легких, грипп, бронхит, пневмония.

Со стороны обмена веществ: тепловой удар, обезвоживание, гиперхолестеринемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, приливы, тромбоз глубоких вен, легочный тромбоз, учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, атеросклероз коронарных артерий.

Со стороны крови и лимфатической системы: лимфаденопатия, в т.ч. шейный аденит, повышение уровня лейкоцитов в крови.

Со стороны иммунной системы: сезонная аллергия, реакции гиперчувствительности, в т.ч. ангионевротический отек и крапивница.

Со стороны мочеполовой системы: снижение либидо, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны гепатобилиарной системы: холелитиаз, увеличение уровней АЛТ и ACT, острый холецистит.

Со стороны репродуктивной системы: выкидыш.

Хранить в недоступном для детей месте, в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С. При температуре не выше 25°С - не более 7 дней. Не подвергать воздействию температур выше 25°С. Не замораживать. Срок годности - 2 года.

Вивитрол следует использовать сразу после приготовления.суспензии. Предназначен только для одноразового использования. Не использовать после истечения срока годности.

Препарат показан для лечения алкогольной зависимости у пациентов, способных воздержаться от приема алкоголя перед началом лечения. Пациенты не должны активно потреблять алкоголь в начале лечения Вивитролом. Лечение препаратом должно быть частью соответствующей программы устранения алкогольной зависимости, включающей психосоциальную поддержку.

Для предотвращения развития синдрома острой отмены у пациентов с опиоидной зависимостью и предупреждения обострения уже существующего, пациенты должны прекратить прием опиоидов, по меньшей мере, за 7-10 дней до начала лечения Вивитролом.

Поскольку отсутствие опиоидов в моче часто недостаточно для подтверждения отсутствия опиоидов в организме, при наличии риска развития реакции отмены перед применением Вивитрола следует провести провокационную пробу с налоксоном.

Вивитрол противопоказан:

— больным, принимающим наркотические анальгетики;

— больным с текущей физиологической опиоидной зависимостью;

— больным в состоянии острой отмены опиоидов;

— больным, не прошедшим провокационную пробу налоксоном или имеющим положительный результат анализа на наличие опиоидов в моче;

— больным с повышенной чувствительностью к действующему веществу препарата, или к любому из его наполнителей и компонентам растворителя.

С осторожностью

Пациентам с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени (классы А и В по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У больных с тяжелым нарушением функции печени фармакокинетика Вивитрола не изучалась. Таким пациентам Вивитрол, как и все другие в/м инъекции, следует назначать с осторожностью из-за риска, связанного с в/м инъекцией (например, при наличии тромбоцитопении и нарушения коагуляции).

Пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У больных с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетика Вивитрола не изучалась. Ввиду того, что налтрексон и его первичный метаболит выводятся из организма главным образом с мочой, рекомендуется с осторожностью назначать Вивитрол пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью.

В клинические испытания Вивитрола было включено недостаточное количество пациентов старше 65 лет, чтобы сравнить эффект от лечения у пожилых пациентов и у более молодых больных.

Данные о безопасности и эффективности применения препарата у детей отсутствуют.

Устранение блокады Вивитрола

В экстренной ситуации в случае с пациентами, получающими лечение Вивитролом, предполагаемым способом снятия боли является регионарная анальгезия, седация бензодиазепином и применение ненаркотических анальгетиков или общей анестезии.

В ситуациях, требующих применения наркотической аналгезии, требуемая доза опиоидов может оказаться выше обычной, в результате чего угнетение дыхания может быть более глубоким и длительным.

Предпочтительно применение быстродействующего наркотического анальгетика, снижающего длительность угнетения дыхания. Количество вводимого анальгетика следует определять в соответствии с нуждами пациента. Могут возникнуть неопосредованные рецепторами явления (например, отек лица, зуд, генерализованная эритема или бронхоспазм), предположительно из-за секреции гистамина.

Независимо от средства, выбранного для устранения блокады Вивитрола, пациент должен подвергаться тщательному мониторингу соответствующим квалифицированным медперсоналом в специально оборудованном отделении реанимации.

Депрессия и суицидальное поведение

Во время контролируемых клинических исследований Вивитрола неблагоприятные явления суицидального характера (суицидальные мысли, попытки самоубийства, совершенные самоубийства) были нечастыми, однако встречались в группе пациентов, получающих лечение Вивитролом чаще, чем в группе пациентов, получающих плацебо (1% против 0%). В некоторых случаях суицидальные мысли и поведение появлялись у пациента после завершения исследования, но были последствием депрессии, развившейся во время лечения препаратом. Имело место два совершенных самоубийства, в обоих случаях пациенты лечились Вивитролом.

Прекращение приема препарата, связанное с проявлением депрессии, чаще происходило в группе пациентов, принимающих Вивитрол (1%), чем в группе плацебо (0%).

В 24-недельном плацебо-контроллируемом исследовании неблагоприятные явления, связанные с депрессивными настроениями, наблюдались у 10% пациентов, получающих лечение Вивитролом в дозе 380 мг, а в группе пациентов, получающих инъекции плацебо у 5%.

Следует внимательно следить за появлением признаков депрессии или суицидальных мыслей у пациентов с алкогольной зависимостью, в т.ч. пациентов, получающих лечение Вивитролом. Членов семей и ухаживающих за пациентами людей следует предупредить о необходимости внимательно следить за возникновением симптомов депрессии или суицидального поведения и немедленно сообщать о возникновении таких симптомов лечащему врачу.

Реакции в месте инъекции

Инъекции Вивитрола могут сопровождаться болью, болезненностью, уплотнением, припухлостью, эритемой и зудом. Во время клинических исследований у одного пациента образовалось уплотнение, которое спустя 4 недели после инъекции продолжало увеличиваться с последующим развитием некроза, для удаления которого потребовалось хирургическое вмешательство. В ходе пострегистрационных наблюдений были отмечены другие случаи реакций в месте инъекции, включающие абсцесс, стерильный абсцесс, уплотнение и некроз, для устранения некоторых из них потребовалось хирургическое вмешательство. Пациентов следует предупреждать о необходимости информировать лечащего врача о возникновении любой реакции в месте инъекции препарата.

Отмена алкоголя

Применение Вивитрола не только не исключает, но и не снижает проявление симптомов, связанных с отменой приема алкоголя.

Окклюзия сосудов сетчатки

Окклюзия ретинальной артерии после инъекции другого лекарственного средства, содержащего сополимер молочной и гликолевой кислоты, в пострегистрационных исследованиях встречалась очень редко и имела место при наличии аномального артериовенозного анастомоза. Во время клинических и пострегистрационных исследований Вивитрола не было отмечено ни одного случая непроходимости ретинальной артерии. Вивитрол следует применять в виде инъекции в ягодичную мышцу и избегать случайного попадания в кровеносный сосуд.

Гепатотоксичность

Прием чрезмерных доз налтрексона может привести к гепатоцеллюлярным нарушениям. Налтрексон противопоказан при острых гепатитах и печеночной недостаточности. Назначение Вивитрола пациентам с острыми заболеваниями печени должно быть тщательно продумано и обосновано, принимая во внимание риск возникновения нарушений функции печени. Соотношение между безопасной дозой налтрексона и дозой, вызывающей нарушения в печени, ≤ 5.

При применении в рекомендованных дозах Вивитрол не является гепатотоксичным. Пациентов следует предупредить о риске возникновения нарушений печени и советовать обращаться за медицинской помощью в случае возникновения симптомов гепатита. При возникновении таких симптомов лечение Вивитролом должно быть прекращено.

Эозинофильная пневмония

В ходе клинических исследований был диагностирован один случай возникновения и один случай подозрения на эозинофильную пневмонию. В обоих случаях больным потребовалась госпитализация, лечение проводилось с помощью антибиотиков и кортикостероидов. Следует учитывать возможность развития эозинофильной пневмонии у больного,
получающего Вивитрол и советовать пациентам при появлении симптомов пневмонии, таких как прогрессирующая одышка и гипоксия немедленно обращаться за медицинской помощью. Врачам следует учитывать возможность развития эозинофильной пневмонии у пациентов, резистентных к антибиотикам.

Передозировка опиоидов после попытки преодолеть их блокаду

Вивитрол не предназначен для опиоидной блокады или лечения опиодиной зависимости. Несмотря на то, что Вивитрол является сильным антагонистом опиоидных рецепторов с длительным фармакологическим эффектом, вызванную им блокаду можно преодолеть. Пациенты, пытающиеся преодолеть эту блокаду введением больших доз экзогенных опиоидов, рискуют получить смертельную дозу опиоидов и подвергнуть свою жизнь опасности. Концентрация опиоидов в плазме сразу после их приема может быть достаточна для преодоления конкурентной блокады опиоидных рецепторов, и как следствие у пациента может мгновенно развиться угрожающая жизни опиоидная интоксикация, проявляющаяся угнетением дыхания, сосудистым коллапсом. Пациенты должны осознавать всю серьезность последствий попытки преодолеть блокаду опиоидных рецепторов.

Существует также вероятность того, что пациент, прошедший лечение Вивитролом, станет чувствителен к меньшим дозам опиоидов, чем до лечения. Это может вызвать потенциально опасную для жизни опиоидную интоксикацию (дыхательную недостаточность или остановку дыхания, сосудистый коллапс и т.д.). Следует предупредить пациентов о том, что после прекращения лечения Вивитролом они могут оказаться чувствительными к более низким дозам опиоидов.

Влияние препарата на продолжительность схваток и роды

Влияние препарата на продолжительность схваток и роды неизвестно.

Влияние препарата на лабораторные показатели крови

У пациентов, получающих лечение Вивитролом, было отмечено повышение уровня эозинофилов в крови, однако после нескольких месяцев лечения уровень эозинофилов нормализовался.

У пациентов, получающих высокие дозы препарата, наблюдалось снижение уровня тромбоцитов в среднем до 17.8 х 10 мкл. Однако в ходе рандомизированных контролируемых исследований влияние Вивитрола на увеличение кровотечений не доказано.

Повышение уровня ACT в крови на фоне лечения Вивитролом было таким же, как при лечении пероральным налтрексоном и составляло 1.5% по сравнению с 0.9% в группе пациентов, получающих плацебо.

В ходе клинических исследований у пациентов, получающих Вивитрол, наблюдалось повышение уровня креатинфосфокиназы, как правило, в 1-2 раза по сравнению с верхней границей нормы. Сходное повышение уровня креатинфосфокиназы наблюдается также при лечении пероральным налтрексоном. Однако известны случаи 4-кратного и даже 35-кратного повышения уровня этого фермента в группе пациентов, получающих пероральный налтрексон и Вивитрол, соответственно.

При проведении некоторых иммуноферментных анализов мочи возможно появление ложноположительных результатов на ряд препаратов, в особенности на опиоиды. Дополнительная информация приводится в инструкциях по проведению конкретных анализов.

Препарат отпускается по рецепту.