Гиполипидемический препарат из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, участвующего в превращении 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалонат, являющегося предшественником стероидов, в т.ч. холестерина. Холестерин (Хс) и триглицериды (ТГ) циркулируют в сосудистом русле в составе молекул липопротеидов. Из ТГ и Хс в печени синтезируются ЛПОНП, которые из печени попадают в плазму крови и доставляются к периферическим тканям. ЛПНП образуются из ЛПОНП, катаболизм их осуществляется в основном посредством взаимодействия с рецепторами ЛПНП.

Тулип^® снижает синтез и содержание в плазме крови Хс-ЛПНП, общего Хс, аполипопротеина В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией. Вызывает также снижение уровня Хс-ЛПОНП и ТГ и повышение уровней Хс-ЛПВП и аполипопротеина А.

Аторвастатин снижает содержание общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, аполипопротеина В, ТГ и Хс-не-ЛПВП и повышает уровень Хс-ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией, уровень Хс-ЛПСП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Тулип^® (в дозе 10 мг и 20 мг) вызывает снижение уровня общего Хс на 29% и 33%, Хс-ЛПНП – на 39% и 43%, аполипопротеина В – на 32%и 35%, триглицеридов – на 14% и 26%. Уровень Хс-ЛПВП при этом повышается соответственно на 6% и 9%.

Всасывание

Аторвастатин почти полностью абсорбируется после приема внутрь; C_max достигается через 1-2 ч. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции примерно на 25% и 9% соответственно, однако уровень Хс-ЛПНП при приеме аторвастатина натощак и во время еды снижается в одинаковой степени. После приема аторвастатина в вечернее время уровни его в плазме ниже (C_max и AUC примерно на 30%), чем после приема в утренние часы. Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.

Биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при "первом прохождении" через печень.

Распределение

Средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Степень связывания с белками плазмы - 98%.

Метаболизм

Биотрансформируется преимущественно в печени под действием изофермента 3A4 системы цитохрома Р450 с образованием фармакологически активных метаболитов: орто- и пара-гидроксилированные производных и различных продуктов бета-окисления.

Выведение

Выводится главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции, не выводится с помощью гемодиализа). T_1/2 составляет 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрации аторвастатина значительно повышаются (C_max и AUC примерно в 16 и 11 раз соответственно) у больных с алкогольным циррозом печени.

До начала лечения пациент должен быть переведен на диету с пониженным содержанием холестерина.

Препарат принимают внутрь в любое время суток, независимо от приема пищи.

Терапевтические суточные дозы варьируют от 10 до 80 мг; их подбирают с учетом исходного уровня Хс-ЛПНП, поставленной цели и эффективности лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом в 4 недели.

При первичной гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз/сут. Затем дозу подбирают индивидуально (в диапазоне 10-80 мг/сут) в зависимости от клинической ситуации (целевого уровня холестерина и реакции пациента на терапию). Через 2-4 недели после начала терапии или коррекции дозы необходимо проводить контроль уровня липидов плазмы крови и в соответствии с ним откорректировать дозу препарата.

При гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемии начальная доза составляет 10 мг/сут, возможно повышение дозы до 80 мг.

При гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии диапазон применяемых доз такой же, начальную дозу устанавливают в зависимости от состояния пациента. Максимальная суточная доза - 80 мг.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) коррекции дозы не требуется.

Пациентам с нарушениями функции печени препарат назначают с осторожностью в связи с замедлением его выведения из организма. В данной ситуации показан контроль клинических и лабораторных показателей и при выявлении значительных патологических изменений доза должна быть уменьшена или лечение должно быть прекращено.

Пациентам с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.

Лечение: специфической терапии нет; проводят симптоматическую терапию, мероприятия по поддержанию жизненно важных функций организма и предупреждению дальнейшего всасывания (промывание желудка, прием активированного угля). Поскольку аторвастатин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, гемодиализ является малоэффективным.

При совместном применении с антацидами в форме суспензии гидроксидов магния и алюминия концентрация аторвастатина в плазме крови снижается приблизительно на 35%, при этом степень снижения уровня Хс-ЛПНП остается неизменным.

При одновременном приеме аторвастатина с колестиполом концентрация аторвастатина в плазме снижается на 25%, но терапевтический эффект комбинации выше, чем эффект одного препарата.

При многократном одновременном применении аторвастатина и дигоксина концентрация последнего в плазме крови увеличивается на 20% (применение такой комбинации требует медицинского наблюдения).

При одновременном приеме аторвастатина с эритромицином (ингибитором CYP3A4) концентрация аторвастатина в плазме повышается приблизительно на 40%.

При одновременном применении с пероральными контрацептивами AUC увеличивается приблизительно на 30% для норэтистерона и на 20% для этинилэстрадиола (следует учитывать при подборе контрацептивов у женщин, получающих аторвастатин).

Применение аторвастатина пациентами, длительно принимающими варфарин, в первые дни может приводить к дополнительному снижению протромбинового времени. Этот эффект исчезает через 15 дней одновременного приема указанных препаратов (применение такой комбинации требует более частого контроля показателей свертываемости крови).

При одновременном применении аторвастатина с циклоспорином, фибратами, кларитромицином, противогрибковыми препаратами из группы азолов, никотинамидом концентрация аторвастатина в плазме увеличивается, что повышает риск развития миопатии.

Применение препарата при беременности и в период лактации противопоказано.

Со стороны пищеварительной системы: в более 2% случаев - тошнота; в менее 2% случаев - изжога, запоры или диарея, метеоризм, боли в животе, анорексия, снижение или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, эрозивно-язвенные поражения ротовой полости, гастроэнтерит, гепатит, желчная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, нарушения функции печени, мелена, кровоточивость десен, тенезмы.

Со стороны дыхательной системы: в более 2% случаев - бронхит, ринит; редко - пневмония, диспноэ, бронхиальная астма, носовые кровотечения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: в более 2% случаев - бессонница, головокружение; в менее 2% случаев - сонливость, головная боль, астения, необычные сновидения, недомогание, амнезия, парестезии, периферическая невропатия, эмоциональная лабильность, атаксия, гиперкинезы, депрессия, гиперестезия, потеря сознания, паралич лицевого нерва.

Со стороны органов чувств: в менее 2% случаев - амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаза, глухота, повышение внутриглазного давления, потеря вкусовых ощущений, извращение вкуса, паросмия.

Со стороны костно-мышечной системы: в более 2% случаев - артрит; в менее 2% случаев - судороги мышц ног, бурсит, тендосиновит, миозит, миопатия, артралгии, миалгия, контрактуры суставов, ригидность шейных мышц, рабдомиолиз.

Дерматологические реакции: в менее 2% случаев - алопеция, потливость, экзема, себорея, экхимозы, петехии.

Аллергические реакции: в менее 2% случаев - кожный зуд, кожная сыпь, контактный дерматит; редко – крапивница, анафилаксия, ангионевротический отек, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фотосенсибилизация.

Со стороны мочеполовой системы: в более 2% случаев - урогенитальные инфекции, периферические отеки; в менее 2% случаев - дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), нефрит, гематурия, вагинальное кровотечение, маточное кровотечение, мочекаменная болезнь, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в более 2% случаев - боли в груди; в менее 2% случаев - сердцебиение, вазодилатация, ортостатическая гипотензия, повышение АД, флебит, аритмия, стенокардия.

Со стороны системы кроветворения: в менее 2% случаев - анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.

Со стороны лабораторных показателей: в менее 2% случаев - гипергликемия, гипогликемия, повышение уровня КФК, альбуминурия.

Прочие: в менее 2% случаев - увеличение массы тела, гинекомастия, обострение подагры, мастодиния.

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года. Не использовать позже даты, указанной на упаковке.

— первичная гиперхолестеринемия (тип IIa по классификации Фредриксона);

— смешанная гиперлипидемия (тип IIb по классификации Фредриксона);

— гетерозиготная и гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (в качестве дополнения к диете).

— заболевания печени в активной стадии (в т.ч. активный хронический гепатит, хронический алкогольный гепатит);

— печеночная недостаточность (классы A и B по шкале Чайлд-Пью);

— повышение активности печеночных трансаминаз неясного генеза (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);

— беременность;

— период лактации (грудное вскармливание);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Препарат не назначают женщинам репродуктивного возраста, не пользующимся адекватными методами контрацепции.

С осторожностью следует назначать Тулип^® при злоупотреблении алкоголем, заболеваниях печени в анамнезе, тяжелых нарушениях электролитного баланса, эндокринных и метаболических нарушениях, артериальной гипотензии, тяжелых острых инфекциях (в т.ч. сепсис), неконтролируемой эпилепсии, заболеваниях скелетных мышц, обширных хирургических вмешательствах, травмах, а также детям.

При применении препарата контроль показателей функции печени следует проводить перед началом терапии, через 6 недель и 12 недель после начала приема и после каждого повышения дозы, а также периодически (1 раз в 6 мес). Как правило, изменение активности печеночных ферментов отмечается в течение первых 3 мес терапии. Пациенты с повышенной активностью печеночных трансаминаз должны находиться под контролем до нормализации показателей. Если активность АЛТ или АСТ превышают ВГН более чем в 3 раза, дозу аторвастатина следует снизить или препарат временно отменить.

Пациенты с диффузной миалгией, вялостью или слабостью мышц и/или со значительным повышением КФК представляют собой группу риска в отношении развития миопатии (миалгия и сопутствующее повышение КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН).

При необходимости проведения сочетанной терапии аторвастатином и циклоспорином, фибратами, эритромицином, кларитромицином, иммунодепрессантами и противогрибковыми препаратами из группы азолов, а также никотинамидом в гиполипидемических дозах следует тщательно соотнести предполагаемую пользу и потенциальный риск такого лечения. При применении таких комбинаций следует тщательно наблюдать за пациентами для раннего выявления признаков или симптомов миалгии, вялости, слабости (особенно в первые месяцы лечения или при повышении доз совместно применяемых препаратов).

Лечение Тулипом^® должно быть временно приостановлено или полностью отменено при развитии тяжелого состояния вследствие миопатии, а также при наличии факторов риска в отношении развития острой почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (при острых тяжелых инфекционных заболеваниях, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, тяжелых эндокринных или метаболических нарушениях и нарушениях электролитного баланса).

Пациента следует предупредить о необходимости обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей, слабости в мышцах, особенно сопровождающихся общим недомоганием и лихорадкой.

Препарат отпускается по рецепту.