Вилдаглиптин - представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, селективно ингибирует фермент дипептидилпептидазу-4 (ДПП-4). Быстрое и полное ингибирование активности ДПП-4 (> 90%) вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) из кишечника в системный кровоток в течение всего дня.

Увеличивая уровни ГПП-1 и ГИП, вилдаглиптин вызывает повышение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. При применении вилдаглиптина в дозе 50-100 мг /сут у больных с сахарным диабетом 2 типа отмечается улучшение функции β-клеток поджелудочной железы. Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения; так у лиц, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает уровень глюкозы.

Повышая уровни эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение уровня избыточного глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением уровней ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как в прандиальный период, так и после приема пищи, что приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови.

Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечается снижение уровня липидов в плазме крови, однако этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции β-клеток поджелудочной железы.

Известно, что повышение уровня ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

При применении вилдаглиптина у 5795 больных с сахарным диабетом 2 типа в течение от 12 до 52 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, или инсулином отмечается достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA_1с) и глюкозы крови натощак.

Всасывание

Вилдаглиптин быстро абсорбируется при приеме внутрь с абсолютной биодоступностью 85%. В терапевтическом диапазоне доз увеличение C_max вилдаглиптина в плазме и AUC практически прямо пропорционально повышению дозы препарата.

После приема внутрь натощак время достижения C_max вилдаглиптина в плазме крови составляет 1 ч 45 мин. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции препарата снижается незначительно: отмечается уменьшениеC_max на 19% и увеличение времени ее достижения до 2 ч 30 мин. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень абсорбции и AUC.

Распределение

Связывание вилдаглиптина с белками плазмы низкое (9.3%). Препарат распределяется эквивалентно между плазмой и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит предположительно экстраваскулярно, V_d в равновесном состоянии после в/в введения составляет 71 л.

Метаболизм

Биотрансформация является основным путем выведения вилдаглиптина. В организме у человека подвергается превращению 69% дозы препарата. Основной метаболит - LAY151 (57% дозы) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидному гидролизу. В экспериментальных исследованиях отмечается положительное влияние ДПП-4 на гидролиз препарата. Вилдаглиптин не метаболизируется при участии изоферментов цитохрома Р450. Вилдаглиптин не является субстратом изоферментов Р450, не ингибирует и не индуцирует изоферменты P450.

Выведение

После приема внутрь препарата около 85% дозы выводится почками и 15% - через кишечник, почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. T_1/2 после приема внутрь составляет около 3 ч независимо от дозы. Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (6-10 баллов по классификации Child-Pugh) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 20% и 8% соответственно. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью (12 баллов по классификации Child-Pugh) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Увеличение или уменьшение максимальной биодоступности вилдаглиптина, не превышающее 30%, не является клинически значимым. Корреляции между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлено.

У пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности на гемодиализе отмечается повышение C_max на 8-66% и AUC на 32-134%, не коррелирующее с тяжестью нарушения, а также увеличение AUC неактивного метаболита LAY151 в 1.6-6.7 раза, зависящее от тяжести нарушения. T_1/2 вилдаглиптина не изменяется.

Максимальное увеличение биодоступности препарата на 32% (увеличение C_max на 18%) у людей старше 70 лет не является клинически значимым и не влияет на ингибирование ДПП-4.

Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Галвус принимают внутрь независимо от приема пищи.

Режим дозирования препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости.

Рекомендуемая доза препарата при проведении монотерапии или в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, тиазолидиндионом или инсулином, составляет 50 мг или 100 мг в сутки. У пациентов с более тяжелым течением сахарного диабета 2 типа, получающих лечение инсулином, Галвус рекомендуется применять в дозе 100 мг/сут.

Дозу 50 мг/сут следует назначать в один прием утром. Дозу 100 мг/сут следует назначать по 50 мг 2 раза/сут утром и вечером.

Приприменении в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины рекомендуемая доза Галвуса составляет 50 мг 1 раз/сут утром. При назначении в комбинации с производными сульфонилмочевины эффективность терапии препаратом в дозе 100 мг/сут была сходной с таковой в дозе 50 мг/сут. При недостаточном клиническом эффекте на фоне применения максимальной рекомендуемой суточной дозы 100 мг для лучшего контроля гликемии возможно дополнительное назначение других гипогликемических препаратов: метформина, производных сульфонилмочевины, тиазолидиндиона или инсулина.

У больных с легкими нарушениями функции почек и печени не требуется коррекции режима дозирования препарата.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования Галвуса.

Поскольку опыта применения Галвуса у детей и подростков младше 18 лет нет, не рекомендуется применять препарат у данной категории больных.

Галвус хорошо переносится при назначении в дозе до 200 мг/сут.

Симптомы: при применении препарата в дозе 400 мг/сут могут наблюдаться боли в мышцах; редко - легкие и транзиторные парестезии, лихорадка, отеки и транзиторное повышение концентрации липазы (выше ВГН в 2 раза). При увеличении дозы Галвуса до 600 мг/сут возможно развитие отеков конечностей с парестезиями и повышение концентрации КФК, АЛТ, С-реактивного белка и миоглобина. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения препарата.

Лечение: выведение препарата из организма с помощью диализа маловероятно. Однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удален из организма путем гемодиализа.

Галвус обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку Галвус не является субстратом ферментов цитохрома Р450, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, взаимодействие Галвуса с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами Р450, маловероятно. При одновременном применении вилдаглиптин также не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5.

Клинического значимого взаимодействия Галвуса с препаратами, наиболее часто используемыми при лечении сахарного диабета 2 типа (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном, варфарином) не установлено.

В экспериментальных исследованиях при назначении в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, препарат не вызывал нарушения фертильности и раннего развития эмбриона и не оказывал тератогенного действия на плод. Достаточных данных по применению Галвуса у беременных нет, в связи с чем препарат не следует применять при беременности. При нарушениях обмена глюкозы у беременных женщин отмечается повышение риска развития врожденных аномалий, а также частоты неонатальной заболеваемости и смертности.

Поскольку неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин с грудным молоком у человека, Галвус не следует применять в период лактации

При применении Галвуса в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами большинство нежелательных реакций были слабо выражены, имели временный характер и не требовали отмены терапии. Корреляции между частотой нежелательных явлений (НЯ) и возрастом, полом, этнической принадлежностью, продолжительностью применения или режимом дозирования не выявлено. Частота развития ангионевротических отеков на фоне терапии Галвусом составляла >1/10000, < 1 /1 000 (градация "редко") и была сходной с таковой в контрольной группе. Наиболее часто ангионевротический отек отмечался при назначении препарата в комбинации с ингибиторами АПФ. В большинстве случаев ангионевротические отеки были умеренной степени тяжести и исчезали в ходе продолжения терапии вилдаглиптином.

На фоне терапии Галвусом редко отмечались нарушения функции печени (включая гепатит) бессимптомного течения. В большинстве случаев данные нарушения и отклонения показателей функции печени от нормы разрешились самостоятельно без осложнений после прекращения терапии препаратом. При применении Галвуса в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки частота повышения активности печеночных ферментов (АЛТ или АСТ > Зх ВГН) составляла 0.2% или 0.3% соответственно (по сравнению с 0.2% в контрольной группе). Повышения активности печеночных ферментов в большинстве случаев были бессимптомными, не прогрессировали и не сопровождалась холестатическими изменениями или желтухой.

Для оценки частоты встречаемости нежелательных явлений использовались следующие критерии: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1 000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

При применении Галвуса в качестве монотерапии

При применении Галвуса в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций (0.2% или 0.1% соответственно) была не выше таковой в группе плацебо (0.6%) или препарата сравнения (0.5%).

На фоне монотерапии Галвусом в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки частота развития гипогликемии без увеличения степени тяжести состояния составляла 0.5% (2 человека из 409) или 0.3% (4 из 1 082), что сопоставимо с препаратом сравнения и плацебо (0.2%). При применении Галвуса в виде монотерапии не отмечалось повышения массы тела пациентов.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение; иногда - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: иногда - запоры.

Со стороны организма в целом: иногда - периферические отеки.

При применении Галвуса в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки в комбинации с метформином

При применении Галвуса в дозе 50 мг/сут в комбинации с метформином частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций составляла 0.4% (в группах вилдаглиптин (50 мг 2 раза/сут) + метформин и плацебо + метформин случаев отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций не отмечалось).

При применении Галвуса в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки в комбинации с метформином гипогликемия отмечалась в 0.9% и 0.5% случаев соответственно (в группе плацебо + метформин - 0.4%). В группе Галвуса не наблюдалось развития тяжелой гипогликемии. Комбинированная терапия вилдаглиптин+метформин не влияла на массу тела пациентов.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - тремор, головокружение, головная боль.

При применении Галвуса в дозе 50 мг/сут в комбинации с производными сульфонилмочевины

При применении Галвуса в дозе 50 мг/сут в комбинации с глимепиридом частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций составляла 0.6% (по сравнению с 0% в группе глимепирид + плацебо).

Частота развития гипогликемии у больных, получавших Галвус в дозе 50 мг/сут вместе с глимепиридом составила 1.2% (по сравнению с 0.6% в группе плацебо + глимепирид). В группе Галвуса не наблюдалось развития тяжелой гипогликемии.

При применении Галвуса в рекомендованной дозе (50 мг/сут) в комбинации с глимепиридом не отмечалось повышения массы тела пациентов.

Со стороны ЦНС: часто - тремор, головокружение, головная боль.

Со стороны организма в целом: часто — астения.

При применении Галвуса в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки в комбинации с производными тиазолидиндиона

При применении Галвуса в дозе 50 мг/сут в комбинации с пиоглитазоном частота отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций составляла 0.7% (в группах вилдаглиптин (50 мг 2 раза/сут)+пиоглитазон и плацебо+ пиоглитазон случаев отмены терапии в связи с развитием нежелательных реакций не отмечалось).

При применении Галвуса в дозе 50 мг/сут в комбинации с пиоглитазоном в дозе 45 мг гипогликемия не отмечалась; в группе вилдаглиптин (в дозе 50 мг 2 раза/сут) + пиоглитазон (в дозе 45 мг) гипогликемия отмечалась в 0.6% случаев, а у больных, получавших плацебо + пиоглитазон в дозе 45 мг, - в 1.9% случаев. В группе Галвуса не наблюдалось развития тяжелой гипогликемии.

Среднее увеличение массы тела по сравнению с плацебо у пациентов, получавших Галвус в дозе.50 мг 1 или 2 раза в сутки вместе с пиоглитазоном, составляло +0.1 кг или +1.3 кг соответственно. При добавлении Галвуса в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки к пиоглитазону в дозе 45 мг/сут частота развития периферических отеков составляла 8.2% и 7% соответственно (по сравнению с 2.5% на фоне монотерапии пиоглитазоном). Однако при назначении начальной комбинированной терапии вилдаглиптином в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки вместе с пиоглитазоном в дозе 45 мг/сут периферические отеки наблюдались у 3.5 % или 6.1% больных соответственно (по сравнению с 9,3% на фоне монотерапии пиоглитазоном в дозе 30 мг/сут).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - периферические отеки.

Со стороны организма в целом: часто - увеличение массы тела.

При применении Галвуса в дозе 50 мг 2 раза/сут в комбинации с инсулином

При назначении препарата в комбинации с инсулином не отмечалось повышения риска развития гипогликемии по сравнению с комбинацией плацебо + инсулин.

Среднее увеличение массы тела по сравнению с плацебо у пациентов, получавших Галвус в дозе 50 мг 2 раза/сут вместе с инсулином, составляло + 0.9 кг.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, метеоризм, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия.

Препарат следует хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года. Не использовать после истечения срока годности.

Сахарный диабет 2 типа:

— в качестве монотерапии в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями;

— в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом или с инсулином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами.

— повышенная чувствительность к вилдаглиптину и любым другим компонентам препарата.

Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена.

Т.к. в состав таблеток препарата Галвус входит лактоза, препарат не рекомендуется применять у пациентов с редкими наследственными нарушениями:

— непереносимость галактозы;

— дефицит лактазы;

— нарушение всасывания глюкозы-галактозы.

С осторожностью: Галвус не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, включая больных с повышенной активностью печеночных ферментов (АЛТ или АСТ > 2.5 раза выше ВГН). Поскольку опыт применения Галвуса больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (включая терминальную стадию почечной недостаточности на гемодиализе) ограничен, препарат не рекомендуется назначать данной категории больных.

Поскольку в редких случаях при применении вилдаглиптина отмечалось повышение активности аминотрансфераз (как правило, без клинических проявлений), перед назначением Галвуса, а также регулярно в ходе первого года лечения препаратом (1 раз в 3 месяца), рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. Если у пациента выявлена повышенная активность аминотрансфераз, этот результат следует подтвердить повторным исследованием, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до тех пор, пока они не нормализуются. Если превышение активности АСТ или АЛТ в Зх ВГН подтверждено повторным исследованием, препарат рекомендуется отменить.

При развитии желтухи или других признаков нарушения функции печени на фоне применения Галвуса терапию препаратом следует немедленно прекратить. После нормализации показателей функции печени лечение препаратом возобновлять нельзя.

При необходимости инсулинотерапии Галвус применяют только в комбинации с инсулином. Препарат не следует применять у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние Галвуса на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не установлено. При развитии головокружения на фоне лечения препаратом пациентам не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Препарат отпускается по рецепту.