Антигипертензивный препарат центрального действия. Метаболизируется с образованием альфа-метилнорадреналина, который оказывает гипотензивный эффект через несколько механизмов:

— снижение симпатического тонуса путем стимуляции центральных тормозных пресинаптических α₂-рецепторов;

— замещение эндогенного допамина на допаминергических нервных окончаниях - в качестве ложного нейромедиатора;

— снижение активности ренина плазмы крови и ОПСС;

— подавление фермента допа-декарбоксилазы, что приводит к снижению синтеза норадреналина, допамина, серотонина и концентрации норадреналина и адреналина в тканях.

Метилдопа не оказывает прямого влияния на функцию сердца, не снижает сердечный выброс, не вызывает рефлекторную тахикардию, а также не снижает скорость клубочковой фильтрации, почечный кровоток, фильтруемую фракцию. В некоторых случаях снижается ЧСС. Снижает АД как в положении лежа, так и стоя, лишь в редких случаях вызывает ортостатическую гипотензию.

Максимальное снижение АД наступает через 4-6 ч после приема внутрь и продолжается 12-24 ч. После повторного приема максимальный гипотензивный эффект развивается в течение 2-3 дней. После отмены препарата АД возвращается к исходному уровню в течение 1-2 дней.

Всасывание

После приема внутрь абсорбируется около 50% альфа-метилдопы.

Распределение

Незначительно (менее 20%) связывается с белками плазмы крови. Метилдопа проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита - альфа-метилнорадреналина и других метаболитов.

Выведение

Выводится в основном с мочой. Около 70% абсорбированного активного вещества выводится с мочой в виде метилдопы и его сульфоконъюгатов, остальное количество выводится с калом в виде метилдопы.

При нормальной функции почек T_1/2 равен 1.7 ч. Активный компонент препарата полностью выводится из организма в течение 36 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности выведение метилдопы замедляется в соответствии со степенью нарушения функции почек. При тяжелом нарушении функции почек (без гемодиализа) T_1/2 метилдопы увеличивается в 10 раз.

Метилдопа выводится при гемодиализе. 6-часовой гемодиализ может вывести из циркулирующей крови 60% всосавшейся дозы метилдопы, перитонеальный диализ в течение 20-30 ч выводит примерно 22-39%.

Таблетки принимают внутрь до или после еды. Режим дозирования устанавливают индивидуально.

Взрослым назначают в первые 2 дня по 250 мг (1 таб.) 2-3 раза/сут, затем суточную дозу постепенно увеличивают или уменьшают (каждые 2 дня на 250 мг) в зависимости от выраженности снижения АД. Для уменьшения выраженности седативного эффекта сначала увеличивают вечернюю дозу. Поддерживающая доза составляет 0.5-2 г/сут в 2-4 приема.

Максимальная суточная доза составляет 2 г. Если при приеме препарата в дозе 2 г/сут не наблюдается эффективное снижение АД, рекомендуется применять Допегит^® в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

После 1-3 мес лечения может развиться толерантность. Эффективный контроль АД можно восстановить добавлением диуретика или повышением дозы Допегита^®.

Для пациентов пожилого возраста начальная доза должна быть как можно ниже, не более 250 мг 2 раза/сут, т.к. у них чаще возникает седативный эффект. При необходимости дозу можно повышать каждые 2 дня до максимальной суточной дозы 2 г, которую превышать нельзя.

Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы. При почечной недостаточности легкой степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 50 мл/мин) следует выдерживать интервал между приемами 8 ч, при почечной недостаточности средней степени тяжести (СКФ =10-50 мл/мин) интервал должен составлять 8-12 ч, а при почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ < 10 мл/мин) - 12-24 ч.

Поскольку метилдопа удаляется при гемодиализе, после этой процедуры пациент должен принять дополнительную дозу 250 мг во избежание повышения АД.

Рекомендуемая начальная доза Допегита^® у детей составляет 10 мг/кг массы тела/сут в 2-4 приема. При необходимости суточную дозу можно постепенно повышать (до максимальной 65 мг/кг массы тела) с интервалами не менее двух дней.

Симптомы: выраженная артериальная гипотензия, выраженная брадикардия, слабость, сонливость, заторможенность, тремор, головокружение, запор, метеоризм, диарея, тошнота, рвота, атония кишечника.

Лечение: промывание желудка, стимуляция рвоты, предпринятые вскоре после приема препарата, могут уменьшить количество всосавшегося препарата. Необходим контроль ЧСС, ОЦК, электролитного баланса, функции кишечника и почек, а также головного мозга. При необходимости можно вводить симпатомиметики (например, эпинефрин).

Допегит^® не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО из-за усиления нежелательных эффектов.

Совместное применение Допегита^® с симпатомиметиками, трициклическими антидепрессантами, фенотиазинами, препаратами железа для приема внутрь, НПВС, эстрогенами требует осторожности, так как происходит уменьшение антигипертензивного действия Допегита^®.

При одновременном применении Допегита^® с другими антигипертензивными средствами, бета-адреноблокаторами, средствами для общей анестезии, анксиолитиками (транквилизаторами) происходит усиление гипотензивного действия Допегита^®.

При сочетанном применении леводопы с Допегитом^® возможно снижение противопаркинсонического действия леводопы и усиление нежелательного действия на ЦНС, а при совместном применении Допегита^® с комбинированным препаратом леводопы и карбидопы возможно развитие ортостатической гипотензии. В этом случае после приема препаратов больные должны в течение 1-2 ч находиться в горизонтальном положении.

При одновременном применении Допегита^® с препаратами лития может усилиться токсичность лития.

При одновременном применении Допегита^® с антикоагулянтами происходит усиление их действия и возникает опасность кровотечения.

При одновременном применении Допегита^® с бромокриптином возможно нежелательное влияние на концентрацию пролактина.

При одновременном применении Допегита^® с галоперидолом возможно нарушение когнитивных функций - дезориентация и спутанное состояние сознания.

При одновременном применении Допегита^® с этанолом и другими препаратами, угнетающими ЦНС, происходит усиление депрессии.

По результатам клинических исследований после применения метилдопы во II и III триместрах беременности не выявлено признаков повреждения плода или новорожденного. Поскольку адекватных и строго контролируемых исследований в III триместре беременности проведено не было, применять препарат рекомендуется только после тщательного сопоставления ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для плода.

Исследование детей, рожденных матерями, принимавшими метилдопу после 26-й недели беременности, не выявило нежелательных эффектов препарата. У беременных, принимавших препарат в III триместре, состояние плода было лучше, чем у женщин, не принимающих препарат.

Метилдопа выделяется с грудным молоком, поэтому назначать препарат в период лактации рекомендуется только после тщательного сопоставления ожидаемой пользы для матери и потенциального риска для ребенка.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: в начале курса лечения или после повышения дозы - преходящая сонливость, головная боль и слабость; возможно - парестезии, головокружение, тревожность, депрессия, психоз (слабый и преходящий), ночные кошмары, редко - паркинсонизм, хореоатетоз, симптомы недостаточности мозгового кровообращения (возможно, связанные с артериальной гипотензией), периферический парез лицевого нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: усиление стенокардии, усугубление симптомов хронической сердечной недостаточности, синусовая брадикардия, снижение чувствительности каротидного синуса, ортостатическая гипотензия, периферические отеки, увеличение массы тела, редко - миокардит, перикардит.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, колит, рвота, диарея, воспаление слюнных желез, изъязвление или почернение языка, тошнота, запор, метеоризм, сухость во рту, желтуха, гепатит, холестаз, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны органов кроветворения: угнетение костного мозга, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, положительный тест на антиядерные антитела, LE-клетки, ревматоидный фактор, положительный тест Кумбса; редко - обратимая лейкопения и тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: васкулит, симптомы, напоминающие СКВ, лихорадка, эозинофилия, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экзантема.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия, гинекомастия, галакторея.

Со стороны половой системы: аменорея, снижение потенции и/или либидо.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа.

Прочие: повышение остаточного азота крови.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25°C. Срок годности - 5 лет.

— артериальная гипертензия.

— острый гепатит, цирроз печени;

— заболевания печени в анамнезе (на фоне приема метилдопы);

— сопутствующая терапия ингибиторами МАО;

— депрессия;

— гемолитическая анемия;

— острый инфаркт миокарда;

— феохромоцитома;

— повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности (требуется коррекция дозы), диэнцефальном синдроме, пациентам пожилого возраста и детям.

Европейские и российские рекомендации по лечению артериальной гипертензии рассматривают метилдопу как препарат первой линии в лечении артериальной гипертензии у беременных, т.к. она характеризуется лучшей безопасностью и не вызывает нежелательные реакции у матери и плода.

Чрезвычайная осторожность требуется при назначении Допегита^® больным печеночной порфирией или их близким родственникам.

В процессе лечения необходим контроль функции печени и картины периферической крови.

Перед началом курса лечения Допегитом^® следует исследовать количество форменных элементов крови, а на протяжении первых 6-10 недель терапии выполнить прямой тест Кумбса, который затем следует повторять каждые полгода или год. Положительный тест Кумбса может быть у 10-20% больных, получающих этот препарат, особенно после приема более 1 г Допегита^® ежедневно в течение полугода или одного года. Менее чем у 5% таких пациентов может развиться гемолитическая анемия. В этом случае совершенно необходимо немедленно отменить прием Допегита^®. После отмены препарата гемолитическая анемия прекращается. Если это не произойдет, требуется применение ГКС или анализ других возможных причин возникновения гемолитической анемии. Если гемолитическая анемия вызвана приемом Допегита^®, пациент не должен в дальнейшем получать этот препарат. Положительный тест Кумбса становится отрицательным через несколько недель или месяцев после отмены препарата.

Само по себе наличие положительного теста Кумбса или его появление у пациента не является противопоказанием к терапии Допегитом^®. Если тест Кумбса становится положительным на фоне лечения Допегитом^®, следует установить наличие гемолитической анемии и степень клинической значимости положительного теста Кумбса. Например, кроме положительного прямого теста Кумбса реже отмечается положительный непрямой тест Кумбса, который может влиять на перекрестную совместимость крови. При необходимости переливания крови пациенту, получающему Допегит^®, следует выполнять прямой и непрямой тесты Кумбса. При отсутствии гемолитической анемии обычно бывает положительным только прямой тест Кумбса. Сам по себе прямой тест Кумбса не влияет на типирование или перекрестную совместимость крови. Если непрямой тест Кумбса также положителен, необходима консультация специалиста гематолога или трансфузиолога.

На протяжении первых 6-12 недель курса лечения, а также при возникновении лихорадки неясной этиологии, следует провести контроль функции печени. При изменении активности печеночных трансаминаз или наличии желтухи следует предположить возникновение реакции повышенной чувствительности, при которой наблюдается холестаз, повреждение печеночных клеток или гепатит. В очень редких случаях может возникнуть смертельно опасный некроз печени. Поэтому при изменении активности печеночных ферментов или возникновении симптомов печеночной недостаточности курс лечения Допегитом^® следует немедленно прекратить. Таким пациентам в дальнейшем нельзя назначать Допегит^®.

Пациентам с заболеванием или нарушением функции печени в анамнезе данный препарат следует назначать с крайней осторожностью.

Во время лечения возможны очень редкие случаи агранулоцитоза и тромбоцитопении. Обычно они проходят после отмены Допегита^®.

У некоторых пациентов во время приема Допегита^® могут развиться отеки или увеличение массы тела; при этих состояниях следует назначить диуретики. Лечение Допегитом^® нельзя продолжать при нарастании отеков или развитии симптомов сердечной недостаточности.

Метилдопа выводится при диализе. Поэтому после этой процедуры АД может повышаться.

Поскольку метилдопа имеет флуоресценцию на той же длине волны, что и катехоламины, в моче могут обнаруживаться высокие концентрации катехоламинов, что препятствует диагностике феохромоцитомы. Однако метилдопа не влияет на результаты измерения ВМК (ванилилминдальной кислоты).

Пациентам, получающим Допегит^®, следует снижать дозы препаратов для общей анестезии. Если во время проведения общей анестезии возникает артериальная гипотензия, для ее коррекции можно вводить сосудосуживающие средства. Адренергические рецепторы сохраняют чувствительность при лечении метилдопой.

У пациентов с тяжелым двусторонним поражением мозговых сосудов в редких случаях могут возникнуть непроизвольные хореоатетозные движения.

Во время приема Допегита^® следует избегать приема алкогольных напитков.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В начальном, индивидуально определяемом периоде применения Допегита^® не разрешается вождение транспортных средств и занятие другими потенциально опасными видами деятельности, требующими быстроты психомоторных реакций. В процессе дальнейшего лечения степень ограничений определяют в зависимости от индивидуальной реакции пациента на препарат.