Комбинированный противотуберкулезный препарат. Механизм действия рифампицина заключается в угнетении ДНК-зависимой РНК-полимеразы микобактерий. При туберкулезе рифампицин оказывает бактерицидное действие как на внутриклеточные, так и на внеклеточные микроорганизмы. Изониазид оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколовых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для Mycobacterium tuberculosis минимальная ингибирующая концентрация (МИК) изониазида составляет 0.05-0.025 мг/л. Резистентность к изониазиду возникает быстро.

Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях рН. Предполагается, что для проявления бактерицидной активности этого препарата необходимо ферментативное превращение пиразинамида в активную форму – пиразиновую кислоту.

Чувствительность различных штаммов Mycobacterium tuberculosis к пиразинамиду зависит от активности этого фермента, которую можно измерить in vitro, оценив тем самым чувствительность конкретного штамма. При кислых значениях рН МИК пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. Пиразинамид не действует на атипичные микобактерии.

Этамбутол оказывает бактериостатическое действие, эффективен в отношении Mycobacterium tuberculosis, резистентных к другим противотуберкулезным препаратам.

Этамбутол подавляет синтез клеточной стенки, блокируя включение в нее миколовых кислот. Этамбутол активен, практически, против всех штаммов Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium kansasii.

Комбинированный препарат, оказывает антибактериальное, противотуберкулезное действие, активен в отношении Mycobacterium tuberculosis на разных стадиях развития. Комбинированное применение активных веществ, входящих в состав препарата, снижает риск развития резистентности, которая развивается при монотерапии.

Рифампицин - полусинтетический антибиотик, блокирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу.

Изониазид - противотуберкулезное средство, угнетает синтез миколиевых кислот клеточной стенки микобактерий.

Пиразинамид - производное никотинамида, обладает высокой противотуберкулезной активностью, действие может быть как бактерицидным, так и бактериостатическим (зависит от концентрации и чувствительности возбудителя).

Этамбутол проникает в активно растущие клетки микобактерий, ингибируя синтез РНК, одного или более метаболитов, нарушает клеточный метаболизм, вызывает прекращение размножения и гибель бактерий (активен в отношении интенсивно делящихся клеток). Подавляет рост и размножение Mycobacterium tuberculosis, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду, канамицину. При монотерапии этамбутолом устойчивость микобактерий развивается достаточно быстро.

Рифампицин и изониазид активны в отношении быстрорастущих внеклеточных микроорганизмов, оказывают бактерицидное действие на внутриклеточных возбудителей. Рифампицин в низких концентрациях действует бактерицидно на Mycobacterium tuberculosis, возбудители бруцеллеза, легионеллеза, сыпного тифа, лепры, трахомы; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. При монотерапии рифампицином относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается.

Рифампицин

Всасывание

После приема внутрь препарата Комбитуб здоровыми взрослыми С_max рифампицина в плазме достигает 7.84 мкг/мл. В случае приема вместе с пищей абсорбция рифампицина, входящего в состав Комбитуб, снижается на 30%.

C_max рифампицина в плазме достигается через 2 ч.

Распределение

Рифампицин широко распределяется в организме. Примерно 80% принятой дозы связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Рифампицин метаболизируется в печени до активного метаболита - дезацетилрифампицина.

Выведение

Рифампицин выводится из организма с мочой (до 30% принятой дозы).

T_1/2 рифампицина составляет в среднем 3.35±0.66 ч.

Изониазид

Всасывание

После приема внутрь препарата Комбитуб здоровыми взрослыми добровольцами С_max изониазида в плазме достигает 4.75 мкг/мл через 2 ч.

Распределение

Кажущийся V_d изониазида составляет 61% от массы тела.

Метаболизм

Изониазид подвергается выраженному предсистемному метаболизму в стенке тонкой кишки и печени, в результате чего его концентрация в плазме больных с быстрым процессом ацетилирования составляет половину от концентрации у больных с медленным процессом ацетилирования.

Выведение

До 95% принятой дозы изониазида выводится с мочой в первые 24 ч. Менее 10% принятой дозы выводится с калом. Главными продуктами экскреции в моче являются N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота.

T_1/2 изониазида из плазмы составляет 2-6 ч.

Пиразинамид

Всасывание

После приема внутрь препарата Комбитуб здоровыми взрослыми добровольцами С_max пиразинамида в плазме достигает 24.13 мкг/мл через 3 ч.

Распределение

Широко распределяется в организме. Концентрации в спинномозговой жидкости почти идентичны таковым в крови.

Метаболизм

Пиразинамид метаболизируется в печени с образованием активного метаболита – пиразиновой кислоты.

Выведение

Примерно 30-40% принятой дозы выводится с мочой в виде пиразиновой кислоты и 3.4% в виде неизмененного пиразинамида.

T_1/2 пиразинамида из плазмы составляет 10-24 ч.

Этамбутол

Всасывание

После приема внутрь препарата Комбитуб здоровыми взрослыми добровольцами С_max этамбутола в плазме достигает 3.45 мкг/мл через 2 ч.

Далее концентрация снижается двухфазным образом: в начале T_1/2 составляет 4 ч и затем 10 ч.

Распределение

Средний V_d составляет 3.89 л/кг. Около 10-40% препарата связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Незначительная часть принятой дозы метаболизируется в печени и, возможно, в других тканях.

Выведение

Примерно 50-70% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде, а остальная часть – в виде альдегидных и карбоксильных метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушениями функции почек элиминация этамбутола замедляется.

Больным с массой тела не более 50 кг препарат назначают внутрь за 1-2 ч до еды по 4 таб./сут в один прием (таблетки, содержащие рифампицина 150 мг, изониазида 75 мг, пиразинамида 400 мг и этамбутола 275 мг). Длительность приема - 2 мес. Больным с массой тела не менее 60 кг препарат назначают внутрь за 1-2 ч до еды по 2 таб./сут в один прием (таблетки, содержащие рифампицина 225 мг, изониазида 150 мг, пиразинамида 750 мг и этамбутола 400 мг). Длительность приема - 2 мес.

Внутрь, за 1-2 ч до еды. Дозы рассчитывают, исходя из рекомендуемых суточных доз 4 составляющих компонентов: этамбутола - 15-25 мг/кг, рифампицина - 8-12 мг/кг (не более 600 мг), изониазида - 5-10 мг/кг (не более 300 мг), пиразинамида - 20-35 мг/кг (не более 3 г). Курс лечения - 1-3 мес.

В настоящее время не сообщалось о случаях передозировки препарата Комбитуб.

Изониазид

Симптомы: головокружение, дизартрия, вялость, дезориентация, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1-3 ч после применения препарата), кома.

Лечение: периферическая полиневропатия (витамины B₆, B₁, B₁₂, АТФ, глутаминовая кислота, никотинамид, массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м витамин B₆ - 200-250 мг, в/в 40% раствор декстрозы - 20 мл, в/м 25% раствор магния сульфата - 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин, липамид, АТФ, витамин B₁₂).

Рифампицин

Симптомы: отек легких, летаргия, спутанность сознания, судороги.

Лечение: симптоматическое; промывание желудка, назначение активированного угля; форсированный диурез.

Пиразинамид

Симптомы: нарушение функции печени, усиление выраженности побочных эффектов со стороны ЦНС.

Лечение: симптоматическое.

Этамбутол

Симптомы: тошнота, рвота, галлюцинации, полиневрит.

Лечение: симптоматическое.

Известно, что рифампицин, входящий в состав препарата Комбитуб, индуцирует некоторые ферменты системы цитохром Р₄₅₀. Установлено, что рифампицин ускоряет метаболизм фенитоина, хинидина, пероральных антикоагулянтов и противогрибковых препаратов.

Изониазид, входящий в состав препарата Комбитуб, усиливает эффекты фенитоина, такие как сонливость и атаксия.

Преднизолон может существенно снижать концентрацию изониазида в плазме крови у медленных и быстрых ацетиляторов, но этот эффект более выражен у медленных ацетиляторов.

Алюминия гидроксид нарушает абсорбцию этамбутола, входящий в состав препарата Комбитуб, поэтому необходимо использовать альтернативные антациды.

При совместном применении с нейротоксическими средствами возможно усиление нейротоксического действия этамбутола.

Пиразинамид, входящий в состав препарата Комбитуб, несколько снижает концентрацию изониазида в сыворотке крови, особенно у медленных ацетиляторов.

Антациды, опиоидные анальгетики, антихолинергические средства и кетоконазол снижают биодоступность рифампицина.

Изониазид повышает частоту и тяжесть нарушений функции печени в комбинации с рифампицином у больных с заболеваниями печени в анамнезе.

Препараты ПАСК, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат) назначают спустя 4 ч после приема рифампицина.

Рифампицин снижает активность (вследствие индукции ферментных систем печени и ускорения метаболизма) пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических средств, пероральных гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмиков (дизопирамида, хинидина, мексилетина), ГКС, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, бета-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, эналаприла и циметидина.

Антациды уменьшают абсорбцию изониазида.

Изониазид повышает концентрацию фенитоина в крови (усиливает побочные эффекты фенитоина), снижает эффективность пероральных контрацептивных средств, пероральных гипогликемических лекарственных средств, теофиллина, толазомида, витамина B₁ (увеличивает его выведение); уменьшает выведение триазолама; снижает содержание цинка в крови (увеличивает его выведение).

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

В III триместре беременности Комбитуб следует назначать с витамином К, т.к. рифампицин может вызвать постнатальные кровотечения у матери и плода.

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции.

Побочные эффекты при лечении препаратом Комбитуб определяются входящими в его состав активными компонентами.

Со стороны пищеварительной системы: металлический привкус во рту, изжога, неприятные ощущения в эпигастрии, анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, кишечная колика, диарея; возможно развитие поражения печени, желтухи и молниеносного гепатита (обусловлено входящим в препарат пиразинамидом. Вероятность токсического поражения печени возрастает с увеличением дозы и продолжительности лечения. При дозе 3 г пиразинамида/сут признаки поражения печени наблюдаются примерно у 15% пациентов. Отмена приводит к быстрой нормализации уровней печеночных ферментов. Следует учитывать также, что профилактическое и лечебное использование изониазида в виде монотерапии или в комбинации с противотуберкулезными препаратами связано со значительным риском токсического поражения печени).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, сонливость, слабость, атаксия, головокружение, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации, зрительные расстройства, периферическая невропатия (обусловленная содержанием в препарате изониозида и этамбутола. Возникает при длительном приеме у 3.5-17% пациентов. Возникает ощущение покалывания и онемения в пальцах рук и ног, у некоторых пациентов появляется мышечная слабость); ретробульбарный неврит, проявляющийся снижением остроты зрения, сужением поля зрения, центральной или периферической скотомой и нарушение цветового восприятия, особенно способности различать зеленый и красный цвета (обусловлено содержанием в препарате этамбутола).

Аллергические реакции: лихорадка, зуд, крапивница, кожная сыпь, эозинофилия.

Прочие: боли в конечностях, боль в горле и болезненность языка, гинекомастия у мужчин и меноррагии у женщин.

Изониазид

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение; редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит; повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Со стороны ЦНС: головная боль, снижение остроты зрения, атаксия, дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: крапивница, эозинофилия, ангионевротический отек, бронхоспазм, артралгия, лихорадка.

Прочие: лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры.

При нерегулярном приеме или при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пептической язвы.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны ЦНС: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз.

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.

— начальная стадия туберкулеза легких и внелегочного туберкулеза.

— туберкулез (начальная фаза легочного и внелегочного процесса), в т.ч. в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами (стрептомицин).

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— нарушение зрения (диабетическая ретинопатия, поражение зрительного нерва, воспалительные заболевания глаз);

— эпилепсия;

— склонность к судорожным припадкам;

— ранее перенесенный полиомиелит;

— нарушения функции печени;

—нарушения функции почек;

— подагра;

— тромбофлебит;

— выраженный атеросклероз;

— беременность;

— период лактации (грудное вскармливание);

— детский возраст до 13 лет.

— желтуха;

— острый гепатит;

— неврит зрительного нерва;

— детский возраст;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при эпилепсии, психозе, печеночной и/или почечной недостаточности, подагре, при беременности, в период лактации, пациентам пожилого возраста

Возможно применение препарата в комбинации с другими противотуберкулезными средствами, такими как стрептомицин.

Учитывая, что препарат оказывает побочное действие на зрение, перед началом лечения рекомендуется проведение полного офтальмологического обследования пациента, которое включает определение остроты зрения, цветового зрения, полей зрения и офтальмоскопию.

Следует учитывать, что побочное действие со стороны органа зрения в основном обратимо после прекращения приема препарата. В редких случаях восстановление может быть отсрочено на 1 год и более и может носить необратимый характер. Поэтому пациентам необходимо рекомендовать немедленно сообщать врачу о любом изменении остроты зрения.

При назначении Комбитуба следует учитывать, что моча, фекалии, слюна и слезы могут окрашиваться в оранжевый цвет.

Контроль лабораторных показателей

Во время лечения препаратом Комбитуб необходим контроль за состоянием функции почек, печени и крови.

Во время длительной терапии необходим периодический контроль функции почек, печени, кроветворной системы.

Нельзя прерывать (случайно или намеренно) прием препарата без согласования с врачом.

Окрашивает кожу, мокроту, пот, кал, слезную жидкость, мочу, мягкие контактные линзы в оранжево-красный цвет.

В период лечения не применяют микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и цианокобаламина в сыворотке крови.

Перед началом лечения, а также периодически во время лечения (ежемесячно - при дозе этамбутола, превышающей 15 мг/кг/сут) рекомендуется проведение полного офтальмологического обследования пациента (определение остроты зрения, цветного зрения, полей зрения, офтальмоскопию). Прогрессивное ухудшение остроты зрения во время терапии необходимо считать побочным эффектом этамбутола. Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1-2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции. Восстановление остроты зрения обычно происходит через недели или месяцы после отмены препарата.

Следует соблюдать осторожность при применении у больных пожилого возраста в связи с повышенным риском развития токсических явлений.

Во избежание развития гепатотоксического эффекта во время лечения следует избегать приема этанола.

Употребление в пищу во время терапии определенных сортов сыра (швейцарский, чеширский) или рыбы (тунец, сардины) может привести к появлению кожного зуда, сердцебиения, озноба и головной боли (ингибирование МАО и диаминооксидазы плазмы изониазидом, что влияет на метаболизм тирамина и гистамина, обнаруженных в рыбе и сыре).

Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета, необходим контроль функции почек, мочевой кислоты. В случае стойкого повышения уровня мочевой кислоты и обострения подагрического артрита лечение отменяют.

Препарат отпускается по рецепту.