Интерферон бета-1b, применяемый при рассеянном склерозе, обладает противовирусной и иммунорегулирующей активностью. Механизмы действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе окончательно не установлены. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-1b опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, получавших интерферон бета-1b. Интерферон бета-1b снижает связывающую способность и экспрессию рецепторов к гамма-интерферону, усиливает их распад. Препарат повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.

Как при ремиттирующем, так и при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе лечение Бетафероном снижает частоту (на 30%) и тяжесть клинических обострений болезни, число госпитализаций и потребность в лечении стероидами, а также удлиняет продолжительность ремиссии.

У больных со вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом применение Бетаферона позволяет задержать дальнейшее прогрессирование заболевания и наступление инвалидности (в т.ч. тяжелой, когда больные вынуждены постоянно пользоваться инвалидным креслом) на срок до 12 мес. Этот эффект наблюдается у больных как с обострениями заболевания, так и без обострений, а также с любым индексом инвалидизации (в исследовании участвовали пациенты с оценкой от 3.0 до 6.5 баллов по расширенной шкале инвалидизации EDSS).

Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга больных с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом на фоне лечения Бетафероном показали значительное положительное влияние препарата на тяжесть патологического процесса, а также значительное уменьшение образования новых активных очагов.

После п/к введения Бетаферона в дозе 0.25 мг концентрации интерферона бета-1b в сыворотке крови являются низкими или вообще не определяются. В связи с этим сведений о фармакокинетике препарата у больных рассеянным склерозом, получающих Бетаферон в рекомендуемой дозе, нет.

После п/к введения 0.5 мг препарата здоровым добровольцам C_max составляет около 40 МЕ/мл и достигается через 1-8 ч после инъекции. Абсолютная биодоступность Бетаферона при п/к введении равнялась примерно 50%.

При в/в введении интерферона бета-1b сывороточный клиренс и T_1/2 составляют в среднем 30 мл/мин/кг и 5 ч соответственно.

Введение Бетаферона через день не приводит к повышению концентрации интерферона бета-1b в сыворотке, а его фармакокинетические процессы в течение курса терапии, по-видимому, не меняются.

При п/к введении Бетаферона в дозе 0.25 мг через день у здоровых добровольцев уровни маркеров биологического ответа (неоптерин, бета₂-микроглобулин и иммуносупрессивный цитокин IL-10) значительно повышаются по сравнению с исходными показателями через 6-12 ч после введения первой дозы препарата. Они достигали пика через 40-124 ч и оставались повышенными на протяжении 7-дневного (168 ч) периода исследования.

Лечение Бетафероном следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения данного заболевания.

В настоящее время остается нерешенным вопрос о продолжительности лечения Бетафероном. В клинических исследованиях длительность терапии у пациентов с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом достигала 5 и 3 лет соответственно. Длительность терапии определяется врачом.

Рекомендуемую дозу Бетаферона 0.25 мг (8 млн.ME), которая содержится в 1 мл приготовленного раствора, вводят п/к через день.

Пациент должен быть информирован о том, что в случае пропуска инъекции, препарат следует ввести сразу же, как только он вспомнит об этом. Следующую инъекцию делают через 48 ч.

Правила приготовления раствора

1. Упаковка, содержащая флаконы и шприцы с растворителем.

Для растворения лиофилизированного порошка для инъекций используют прилагаемый готовый шприц с растворителем и иглу.

2. Упаковка, содержащая флаконы, шприцы с растворителем, адаптер с иглой для флакона и спиртовые салфетки.

Для растворения лиофилизированного порошка для инъекций используют прилагаемые готовый шприц с растворителем и адаптер с иглой для флакона. 1.2 мл растворителя (раствор натрия хлорида 0.54%) вводят во флакон с Бетафероном. Порошок должен раствориться полностью без встряхивания. Перед использованием следует осмотреть готовый раствор. При наличии частиц или изменении цвета раствора его нельзя применять. В 1 мл готового раствора содержится 0.25 мг (8 млн.ME) интерферона бета-1b.

Препарат следует вводить п/к сразу после приготовления раствора. Если проведение инъекции откладывается, раствор следует хранить в холодильнике и использовать в течение 3 ч. Раствор нельзя замораживать.

При введении Бетаферона в дозе 5.5 мг (176 млн.МЕ) 3 раза в неделю взрослым пациентам с онкологическими заболеваниями не было выявлено тяжелых нежелательных реакций.

Неизвестно влияние Бетаферона на метаболизм лекарственных средств у больных рассеянным склерозом при применении препарата в дозе 0.25 мг (8 млн.ME) через день.

На фоне применения Бетаферона ГКС и АКТГ, назначаемые на срок до 28 дней при лечении обострений, переносятся хорошо.

Применение Бетаферона одновременно с другими иммуномодуляторами (кроме ГКС или АКТГ) не изучалось.

Интерфероны снижают активность микросомальных печеночных ферментов системы Р450 у человека и животных. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Бетаферона в комбинации с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от активности этих ферментов (в т.ч. противоэпилептическими средствами, антидепрессантами).

Необходимо также соблюдать осторожность при одновременном применении любых препаратов, влияющих на систему кроветворения.

Бетаферон противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Неизвестно, вызывает ли Бетаферон повреждение плода при применении во время беременности и оказывает ли препарат влияние на репродуктивную функцию человека. В контролируемых клинических исследованиях у больных рассеянным склерозом отмечались случаи самопроизвольного аборта.

В экспериментальных исследованиях у макак резус человеческий интерферон бета-1b оказывал эмбриотоксическое действие и в более высоких дозах вызывал увеличение частоты абортов.

Неизвестно, выделяется ли интерферон бета-1b с грудным молоком. Учитывая теоретическую возможность развития серьезных побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при необходимости применения Бетаферона в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Женщинам детородного возраста в период терапии Бетафероном следует пользоваться адекватными методами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения Бетафероном или при планировании беременности рекомендуется отменить препарат.

Ниже представлены побочные явления, наблюдавшиеся с частотой на 2% и выше, чем в группе плацебо, у пациентов, которые в ходе контролируемых клинических исследований получали Бетаферон в дозе 0.25 мг/м² или 0.16 мг/м² через день продолжительностью до 3 лет.

Со стороны организма в целом: реакция в месте инъекции, астения, комплекс гриппоподобных симптомов, головная боль, повышение температуры тела, озноб, боль в животе, боль в груди, общее недомогание, некроз в месте инъекции, боли различной локализации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: периферический отек, вазодилатация, артериальная гипертензия, заболевания периферических сосудов, сильное сердцебиение, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор, диарея, повышение АСТ и АЛТ в 5 раз от исходного уровня, диспептические явления.

Со стороны системы кроветворения: лимфоциты <1500/мкл, нейтрофилы <1500/мкл, лейкоциты <3000/мкл, лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: миастения, миалгия, артралгия, судороги в ногах.

Со стороны ЦНС: гипертонус, головокружение, бессонница, нарушение координации, беспокойство, нервозность.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Дерматологические реакции: сыпь, кожные заболевания, повышенное потоотделение, алопеция.

Со стороны мочевыделительной системы: императивные позывы к мочеиспусканию, учащенное мочеиспускание.

Со стороны половой системы: метроррагия (ациклические кровотечения), меноррагии, дисменорея, у мужчин - импотенция, заболевания предстательной железы.

Представленные ниже побочные эффекты основаны на постмаркетинговых наблюдениях за применением Бетаферона, сгруппированы по системам органов и представлены со следующей частотой встречаемости: очень часто (≥10%), относительно часто (<10% - ≥1%), нечасто (<1% - ≥0.1%), редко (<0.1% - ≥0.01%), очень редко (<0.01%).

Общие реакции: очень часто - гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, миалгии, головная боль, повышенное потоотделение), частота этих симптомов со временем снижается; редко - общее недомогание, боли в груди.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, анемия, тромбоцитопения; редко - лимфаденопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия; редко - кардиомиопатия, тахикардия, сердцебиение.

Со стороны эндокринной системы: редко - нарушения функции щитовидной железы, гипертиреоз, гипотиреоз.

Со стороны ЦНС: нечасто - мышечный гипертонус, депрессия; редко - судороги, спутанность сознания, возбуждение, эмоциональная лабильность, суицидальные попытки.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота, повышение уровня активности ACT, АЛТ; редко - повышение уровня билирубина и активности ГГТ, панкреатит, анорексия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгии.

Со стороны половой системы: редко - нарушения менструального цикла.

Аллергические реакции: редко - анафилактические реакции.

Местные реакции: очень часто - гиперемия, локальный отек, воспаление, боль; нечасто - некроз кожи (со временем при продолжении лечения частота реакций в месте введения препарата обычно снижается).

Дерматологические реакции: нечасто - алопеция, крапивница, зуд, сыпь; редко - изменение цвета кожи, повышенное потоотделение.

Прочие: повышение уровня триглицеридов.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C; не замораживать. Срок годности лиофилизированного порошка - 2 года, растворителя - 3 года.

— клинически изолированный синдром (КИС) (единственный клинический эпизод демиелинизации, позволяющий предположить рассеянный склероз, при условии исключения альтернативных диагнозов) с достаточной выраженностью воспалительного процесса для назначения в/в ГКС - для замедления перехода в клинически достоверный рассеянный склероз (КДРС) у пациентов с высоким риском развития КДРС. Общепринятого определения высокого риска нет. По данным исследования к группе высокого риска развития КДРС относятся пациенты с моноочаговым КИС (клиническими проявлениями 1 очага в ЦНС) и ≥Т2-очагами на МРТ и/или накапливающим контрастное вещество очагами. Пациенты с многоочаговым КИС (клиническими проявлениями >1 очага в ЦНС) относятся к группе высокого риска развития КДРС независимо от количества очагов на МРТ;

— ремиттирующий рассеянный склероз - для уменьшения частоты и тяжести обострений рассеянного склероза у амбулаторных больных (т.е. пациентов, способных передвигаться без посторонней помощи) при наличии в анамнезе не менее двух обострений заболевания за последние 2 года и последующим полным или неполным восстановлением неврологической симптоматики;

— вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активным течением заболевания, характеризующийся обострениями или выраженным ухудшением неврологических функций в течение 2 последних лет - для уменьшения частоты и тяжести обострений, а также для замедления темпов прогрессирования заболевания.

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание);

— повышенная чувствительность к природному или рекомбинантному интерферону-бета или человеческому альбумину в анамнезе.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с заболеваниями сердца (в т.ч. при сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA, при кардиомиопатии), при анемии, тромбоцитопении, анемии при моноклональной гаммапатии, при депрессии и суицидальных мыслях в анамнезе, при эпилептических припадках в анамнезе, нарушениях функции печени, а также пациентам в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения препарата у данной возрастной группы).

Препарат содержит человеческий альбумин, поэтому существует весьма незначительный риск передачи вирусных заболеваний. Теоретический риск передачи болезни Якоба-Крейтцфельдта также крайне маловероятен.

Кроме стандартных лабораторных анализов, назначаемых при ведении пациентов с рассеянным склерозом, перед началом терапии Бетафероном, а также регулярно во время проведения лечения рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, числа тромбоцитов и биохимического анализа крови, а также проверять функцию печени (например, активность ACT, АЛТ и ГГТ). При ведении пациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией (одиночной или комбинированной) может потребоваться более тщательный мониторинг развернутого анализа крови, включая определение количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарной формулы.

В редких случаях на фоне применения Бетаферона наблюдалось развитие панкреатита, в большинстве случаев связанное с наличием гипертриглицеридемии.

Клинические исследования показали, что терапия Бетафероном часто может приводить к бессимптомному повышению печеночных трансаминаз, которое в большинстве случаев выражено незначительно и носит преходящий характер.

Как и при лечении другими бета-интерферонами, тяжелые поражения печени (включая печеночную недостаточность) при применении Бетаферона наблюдаются редко. Наиболее тяжелые случаи отмечались у пациентов, подвергшихся воздействию гепатотоксичных лекарственных препаратов или веществ, а также при некоторых сопутствующих заболеваниях (например, злокачественные заболевания с метастазированием, тяжелые инфекции и сепсис, злоупотребление алкоголем).

При лечении Бетафероном необходимо осуществлять мониторинг функции печени (включая оценку клинической картины). Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови требует тщательного наблюдения и обследования. При значительном повышении трансаминаз в сыворотке крови или появление признаков поражения печени (например, желтухи) следует отменить препарат. При отсутствии клинических признаков поражения печени или после нормализации уровня печеночных ферментов возможно возобновление терапии Бетафероном с наблюдением за функцией печени.

Пациентам с дисфункцией щитовидной железы рекомендуется регулярно проверять функцию щитовидной железы (гормоны щитовидной железы, ТТГ), а в остальных случаях - по клиническим показаниям.

Бетаферон необходимо применять с осторожностью у больных с заболеваниями сердца, в частности, при сердечной недостаточности III-IV стадии по классификации NYHA, поскольку такие пациенты не были включены в клинические исследования.

Если на фоне лечения Бетафероном развивается кардиомиопатия и предполагается, что это связано с применением препарата, то лечение Бетафероном следует прекратить.

Больных необходимо информировать о том, что побочным эффектом Бетаферона могут быть депрессия и суицидальные мысли, при появлении которых следует немедленно обратиться к врачу.

В двух контролируемых клинических исследованиях с участием 1657 пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом не было выявлено достоверных различий частоты развития депрессии и суицидальных мыслей при применении Бетаферона или плацебо. Тем не менее следует проявлять осторожность при назначении Бетаферона больным с депрессивными расстройствами и суицидальными мыслями в анамнезе. При возникновении подобных явлений на фоне лечения, следует рассмотреть вопрос о целесообразности отмены Бетаферона.

Бетаферон необходимо применять с осторожностью у больных с эпилептическими припадками в анамнезе.

Могут наблюдаться серьезные аллергические реакции (редкие, но проявляющиеся в острой и тяжелой форме, такие как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница).

При появлении признаков повреждения целостности кожи (например, истечения жидкости из места инъекции) пациенту следует обратиться к врачу прежде, чем он продолжит выполнение инъекций Бетаферона.

У пациентов, получавших Бетаферон, наблюдались случаи некроза в месте инъекции. Некроз может быть обширным и распространяться на мышечные фасции, а также жировую ткань и, как следствие, приводить к образованию шрамов. В некоторых случаях необходимо удаление омертвевших участков или, реже, пересадка кожи. Процесс заживления при этом может занимать до 6 месяцев.

При появлении множественных очагов некроза лечение Бетафероном следует прекратить до полного заживления поврежденных участков. При наличии одного очага, если некроз не слишком обширен, использование Бетаферона может быть продолжено, поскольку у некоторых пациентов заживление омертвевшего участка в месте инъекции происходило на фоне применения Бетаферона.

С целью снижения риска развития реакции и некроза в месте инъекции больным следует рекомендовать проводить инъекции, строго соблюдая правила асептики, каждый раз менять место инъекции, вводить препарат строго п/к.

Периодически следует контролировать правильность выполнения самостоятельных инъекций, особенно при появлении местных реакций.

Как и при лечении любыми другими препаратами с содержанием белка, при применении Бетаферона существует возможность образования антител. В ряде контролируемых клинических исследований производился анализ сыворотки крови каждые 3 месяца для выявления развития антител к Бетаферону. В этих исследованиях было показано, что нейтрализующие антитела к интерферону бета-1b развивались у 23-41% пациентов, что подтверждалось как минимум двумя последующими позитивными результатами лабораторных тестов. У 43-55% из этих пациентов в последующих лабораторных исследованиях было выявлено стабильное отсутствие антител к интерферону бета-1b.

Не было доказано, что наличие нейтрализующих антител сколько-нибудь значительно влияет на клинические результаты, включая данные МРТ. С развитием нейтрализующей активности не связывалось появление каких-либо побочных реакций.

Решение о продолжении или прекращении терапии должно основываться на показателях клинической активности заболевания, а не на статусе нейтрализующей активности.

Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатией иногда сопровождалось системным повышением проницаемости капилляров с развитием шока и летальным исходом.

Использование в педиатрии

Систематического изучения эффективности и безопасности Бетаферона у детей и подростков до 18 лет не проводилось.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальные исследования не проводились. Нежелательные явления со стороны ЦНС могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания.

Препарат отпускается по рецепту.